Gli studi strutturali sull'aptamero M08s-1 guadagnano la copertina di NAR
ü L'articolo "Steric hindrance and structural flexibility shape the functional properties of a guanine-rich oligonucleotide" è stato premiato con la copertina dell'ultimo fascicolo della prestigiosa rivista Nucleic Acids Research (NAR). Il lavoro, diretto dal gruppo della Prof.ssa Filomena Sica, è frutto di una collaborazione internazionale con i gruppi del Prof. Keitaro Yoshimoto dell'Università di Tokyo e del Dr. Grzegorz M. Popowicz dell'Helmholtz Zentrum München.
Il lavoro presenta una dettagliata caratterizzazione dell'aptamero anticoagulante M08s-1 e del suo complesso con la a-trombina umana. Lo studio ha permesso di rivelare le basi strutturali che rendono M08s-1 il più potente aptamero anti-trombina selezionato finora. La combinazione di studi in soluzione con l'analisi cristallografica ha fornito una descrizione dettagliata delle caratteristiche conformazionali di questo aptamero duplex/quaduplex. Per esaminare l'impatto del dominio duplex sulla struttura e sulla capacità di legame dell'aptamero, sono stati anche progettati e studiati alcuni mutanti di delezione. I risultati indicano chiaramente che l'elevata attività inibitoria di M08s-1 va correlata al legame del dominio G-quadruplex all'esosito I della trombina e alla parziale ostruzione del sito attivo da parte della regione terminale, particolarmente flessibile, del lungo dominio duplex. L'azione simultanea sull'esosito I e sulla tasca del sito attivo rendono M08s-1 un inibitore bivalente e ne determinano l'elevata efficacia anticoagulante.
Cover: The crystal structure of the complex formed by the human α-thrombin and the duplex/quadruplex DNA aptamer M08s-1 reveals the synergistic action of the two oligonucleotide domains: the antiparallel G-quadruplex interacts with the substrate-binding site (exosite I) of the thrombin, while the long duplex motif bends towards the protein. The flexibility and the steric hindrance of the duplex shield the protein surface and interfere with the interaction of the protein with its substrate. This double action determines the highly effective anticoagulant activity of M08s-1.
For more information see article by Troisi, R. et al., pages 8880–8890 in this issue.
Steric hindrance and structural flexibility shape the functional properties of a guanine-rich oligonucleotide
https://academic.oup.com/nar/article/51/16/8880/7232839
fascicolo
https://academic.oup.com/nar/issue/51/16
Nucleic Acids Research