AGlab –Asymmetric Synthesis of Biomimetics for Therapeutic Applications
Studio 0Mb017; telefono +39-081674119; email annalisa.guaragna@unina.it
ALTRI COMPONENTI DEL GRUPPO DI RICERCA
Dr Anna Esposito (Postdoc)
LINEE DI RICERCA
1) L-imminozuccheri: glicomimetici emergenti
Gli iminozuccheri rappresentano la classe più promettente di glicomimetici terapeuticamente utili. Grazie alla loro capacità di mimare la struttura e le proprietà dei monosaccaridi naturali, gli iminozuccheri sono in grado di interferire con enzimi che interessano il metabolismo dei carboidrati e che sono correlati a diverse patologie. Nonostante il loro grande potenziale terapeutico, gli iminozuccheri presentano una scarsa selettività, con conseguente comparsa di effetti collaterali indesiderati dopo somministrazione prolungata. Una valida alternativa è offerta dagli L-iminozuccheri, immagini speculari non sovrapponibili degli iminozuccheri naturali, che possono agire come inibitori o chaperoni di diverse glicosidasi, agendo in modo più marcatamente selettivo. Lo studio sugli L-iminozuccheri è stato esteso agli N-alchil-L-iminozuccheri. Alcune di queste molecole sono in grado di aumentare i livelli di α-glucosidasi lisosomiale nei fibroblasti della malattia di Pompe, o di mostrare un effetto antinfiammatorio nelle cellule bronchiali affette da fibrosi cistica (FC), agendo sulla β-glucosidasi 2 (GBA2). Le stesse molecole hanno mostrato un interessante potenziale farmacologico nella sindrome di Sanfilippo, con la loro capacità di ridurre significativamente l'accumulo di substrato e le disfunzioni lisosomiali nei fibroblasti di Sanfilippo e in un modello cellulare neuronale del sottotipo B di Sanfilippo.
Principali collaborazioni:
Prof. Giancarlo Parenti (Università di Napoli Federico II, Napoli, Italia e Telethon Institute of Genetics and Medicine, Pozzuoli, Italia)
Prof. Luigi Michele Pavone (Università di Napoli Federico II, Napoli, Italia)
Prof. Marco Moracci (Istituto di Bioscienze e Biorisorse, CNR, Napoli, Italia e Università di Napoli Federico II, Napoli, Italia)
Prof. Frances Platt and Prof. Nicole Zitzmann (Università di Oxford, Oxford, UK)
Dr Maria Cristina Dechecchi and Prof. Giulio Cabrini (Università di Verona, Verona, Italia)
Dr Alessandra Bragonzi (IRCCS San Raffaele Scientific Institute, Milano, Italia)
2) Imminozuccheri come agenti antibatterici
Negli ultimi anni, abbiamo studiato le proprietà antibatteriche di alcuni derivati N-alchilati/acilati di L-DNJ. Partendo da L-DNJ enantiomericamente puro, preparato con due nuove procedure (una de novo e una a partire da carboidrati) messe a punto nei nostri laboratori, è stata sintetizzata una piccola libreria di composti dotati di diverse porzioni lipofile. Saggi biologici hanno rivelato la capacità di alcuni derivati di interferire con la crescita e la formazione di biofilm di vari batteri Gram-positivi e negativi o di agire come agenti anti-virulenza. L'effetto antibatterico è stato osservato anche in vivo contro patogeni multifarmaco-resistenti, evidenziando il valore di questa classe di composti come approccio non tradizionale per contrastare le infezioni batteriche.
Principali collaborazioni:
Prof. E. De Gregorio (Università di Napoli Federico II, Napoli, Italia)
Prof. G. Cabrini and Prof. I. Lampronti (Università di Ferrara, Ferrara, Italia)
Dr Maria Cristina Dechecchi (Ospedale Universitario di Verona, Verona, Italia)
Dr Alessandra Bragonzi (IRCCS San Raffaele Scientific Institute, Milano, Italia)
Luis J.V. Galietta (Telethon Institute of Genetics and Medicine (TIGEM), Pozzuoli, Napoli, Italia)
3) Sistemi molecolari enantiomerici: il ruolo della chiralità all'interfaccia tra chimica-biologia
Le molecole chirali bioattive spesso possiedono conformazioni specifiche e altamente preorganizzate che sono strettamente associate alle loro caratteristiche stereochimiche; le loro strutture sono profondamente legate alle loro proprietà e funzioni, compresa la loro capacità di riconoscimento enantiomerico. Tuttavia, le relazioni tra la stereochimica di una molecola bioattiva e la sua effettiva funzione biologica non sono sempre prevedibili. Sebbene si ritenga spesso che i processi di riconoscimento biomolecolare siano stereospecifici, numerose eccezioni che coinvolgono composti bioattivi "speculari" suggeriscono che l'enantiospecificità non possa essere un tratto universale correlato alla funzione biologica. Le nostre ricerche su sistemi enantiomerici sfruttano un metodo di sintesi che consente la preparazione di molecole organiche enantiopure mediante l'impiego di un sistema omologante a tre atomi di carbonio con elettrofili chirali. Nel corso degli anni è stato possibile sintetizzare un gran numero di composti con proprietà antivirali (analoghi nucleosidici, iminozuccheri) e antisenso (Homo-DNA, HNA, Imino-HNA). Lo studio delle implicazioni conformazionali associate a tali sistemi ha portato a risultati interessanti riguardanti diversi processi di riconoscimento biomolecolare.
Principali collaborazioni:
Prof. Arthur van Aerschot and Prof. Piet Herdewjin (Rega Institute for Medical Research Leuven, Belgio)
4) Nucleosidi con zuccheri modificati: Biomimetici con potenziale antivirale
In assenza di vaccini efficaci in grado di controllare le infezioni virali, l'uso clinico di nucleosidi chimicamente modificati rappresenta attualmente il punto fermo di qualsiasi trattamento chemioterapico mirato a una soppressione sostanziale e prolungata della replicazione virale. A causa della relazione strutturale con le loro controparti naturali, i nucleosidi sintetici possono interferire profondamente con diversi cicli vitali virali, principalmente a livello trascrizionale, bloccando il flusso di informazioni racchiuso nei genomi virali. Tra i nucleosidi modificati alla porzione saccaridica, quelli che presentano una porzione eterociclica innaturale a cinque o sei termini (in configurazione D o L) come il bioisostere del desossiribosio hanno suscitato notevole interesse negli ultimi due decenni, grazie alle loro potenti proprietà antivirali. Il nostro recente interesse si è rivolto a un metodo più conveniente e stereoselettivo per la preparazione del noto farmaco anti-HIV Lamivudina e alla sintesi di nuovi nucleosidi a struttura carbociclica a sei termini e di nucleosidi in cui la porzione saccaridica è stata sostituita da unità iminosaccaridica per poterne valutare la attività come nuovi agenti antivirali ad ampio spettro.
Principali collaborazioni:
Prof. Johan Neyts and Dr Graciela Andrei (Rega Institute for Medical Research, Leuven, Belgio).
5) Sistemi per il rilascio di farmaci
Un problema di lunga data nella chemioterapia oncologica è la mancanza di trattamenti tumore-specifici. La terapia tradizionale si basa sull'azione di agenti citotossici che purtroppo possiedono generalmente una bassa o pressoché nulla specificità che determina grave tossicità sistemica e numerosi effetti collaterali. Pertanto, è necessario sviluppare sistemi di somministrazione di farmaci intelligenti, che consentano il rilascio selettivo del farmaco citotossico direttamente al sito bersaglio. Il progetto è focalizzato sullo sviluppo sintetico di nuovi sistemi molecolari (profarmaci legati ad un ligando trasportatore) in grado di essere internalizzati selettivamente nelle cellule tumorali sfruttando la strategia nota come del "cavallo di Troia". Tale approccio si basa sull'utilizzo di una molecola (l'acido folico) in grado di riconoscere come sito bersaglio la cellula tumorale, a cui è legato covalentemente un agente citotossico (per es. il clorambucile) attraverso un opportuno linker (catene oligoeteree o oligo-β-peptidiche). L'internalizzazione del sistema molecolare mediata dai recettori del folato, sovraespressi sulla superfice delle cellule tumorali, consente quindi l'ingresso del profarmaco selettivamente nella cellula cancerosa, dove il farmaco viene poi rilasciato da alcuni eventi intracellulari come l'intensa attività enzimatica o dal mezzo fortemente acido dei lisosomi delle cellule tumorali.
PROGETTI ATTIVI:
"Pharmacological chaperone therapy with N-substituted l-iminosugars for the treatment of Sanfilippo B disease" funded by Cure Sanfilippo Foundation (USA).
"Evaluation of anti-inflammatory treatments for CF lung disease in murine models of lung infection in vivo" funded by the Fondazione per la Fibrosi Cistica (FFC#23/2018, FFC#20/2019).
"Combining antimicrobial agents and virulence blockers against Pseudomonas aeruginosa-Staphylococcus aureus co-infections in Cystic Fibrosis" funded by FONDAZIONE PER LA RICERCA SULLA FIBROSI CISTICA (FFC#8/2024).
"Can old and new sweet glycomimetics act as antibacterial and antibiofilm agents in the treatment of CF lung disease infections?" funded by FONDAZIONE PER LA RICERCA SULLA FIBROSI CISTICA (FFC#13/2020).
Liposomal formulation of a novel dual acting agent with anti-inflammatory and anti-infective properties for Cystic Fibrosis lung disease treatment". Funded by EUROPEAN CYSTIC FIBROSIS SOCIETY (ECFS) and CYSTIC FIBROSIS (CF) EUROPE.